別讓牙痛給健康打折

2019-05-20 17:04:14 來源:網絡
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    目前,器官移植是大部分器官損傷或衰竭后的主要治療方法。然而,器官移植面臨器官短缺、免疫排斥等諸多問題。近年來,隨著生物學、材料學、組織工程學等領域的快速發展,組織工程和再生醫學成為醫學研究與治療中最活躍的領域之一,為組織損傷和器官衰竭的患者提供了新的治療策略。

    人類的口腔頜面部在發聲、咀嚼、美學、呼吸、面部表情等功能中具有重要作用。然而,高使用率及高暴露率使得口腔頜面部很容易受到外傷、感染等因素的影響。此外,先天性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等在口腔頜面部也較常見。頜面軟組織解剖結構及成分復雜,并與唾液相接觸,外傷、感染、腫瘤等造成的頜面軟組織缺損,極大地影響了患者的生理功能,降低了患者的生活質量,也增加了社會的經濟負擔。

    現有臨床修復方法以自體軟組織移植修復為主,會導致二次創傷且不利于塑形,而且不能很好地恢復原有功能。近年來,組織工程和再生醫學在頜面硬組織構建中取得了一系列研究進展,并且開展了相應的臨床前和臨床硬組織再生實驗。但是,頜面軟組織再生領域的研究尚處于起始階段,應用組織工程和再生醫學技術,以期重建口腔頜面部軟組織形態和結構,實現具有功能的頜面部軟組織再生,將成為未來治療頜面部軟組織缺損的有效策略。口腔頜面軟組織再生領域的發展依托于組織工程的三要素,主要包括種子細胞、生長因子和生物材料,以及上述組織工程的構建策略。本文首先簡述了口腔頜面軟組織再生中應用的種子細胞、生長因子和生物材料,然后探討了頜面部軟組織的再生策略,最后分析了目前面臨的主要挑戰和問題,以及實現臨床口腔頜面部軟組織再生的前景。

    1.頜面軟組織再生的重要組成部分

    1.1種子細胞

    種子細胞是組織工程實現組織和器官再生的基礎,軟組織再生中使用的種子細胞包括分化成熟的成體細胞和具有分化潛能的干細胞兩大類。其中干細胞具有自我更新和多向分化潛能,是組織工程和再生醫學的主要種子細胞類型。干細胞主要可以分為3大類:胚胎干細胞、成體干細胞和誘導多能干細胞。胚胎干細胞具有最高的分化潛能,但來源和倫理問題極大地限制了其應用;誘導多能干細胞不需從人體獲取細胞,但安全性問題和分化方向控制問題是其實現臨床應用面臨的挑戰;成體干細胞取材相對廣泛,具有一定的分化潛能,是目前最具潛力的種子細胞。間充質干細胞,存在于全身結締組織和器官間質中,不僅可分化為中胚層的骨、軟骨、肌肉、脂肪等,還可以跨胚層誘導分化,且易于獲取并能在體外擴增,目前廣泛用于組織工程研究。

    1.2生長因子

    生長因子可以調節細胞的增殖、遷移、分化和細胞間、細胞與環境間的信號轉導,在組織發育和再生中具有重要作用。近年來研究表明,除了傳統上應用的生長因子(如成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子等)外,microRNA等也廣泛參與細胞的生長、分化和細胞間信號轉導,可以應用于組織再生。外泌體(exosome)是細胞分泌的微囊泡,含有核酸、蛋白等多種細胞內成分,參與多種生理功能,相對于單一生長因子而言,具有更復雜的生理功能,可以更有效地發揮促進愈合和再生的作用。組織工程和再生醫學研究利用生長因子促進種子細胞之間、種子細胞和微環境間的信息傳遞,從而引導其增殖和分化為特定的細胞類型并促進細胞發揮相應的功能,最終促進組織再生。

    1.3生物支架

    生物支架材料為細胞、細胞因子提供三維支架,是組織再生和器官重建的重要部分。目前,組織工程和再生醫學中構建生物支架使用的材料主要可分為兩大類:天然支架材料和人工合成支架材料。近年來,應用物理、化學或酶學方法將異體或異種組織進行脫細胞處理,將可能引起排斥反應的相關抗原去除,保留細胞外基質的三維空間結構及一些對細胞分化有重要作用的生長因子,如此制備的脫細胞基質具有良好的組織相容性和生物機械性能,同時有利于細胞的黏附和生長,在組織再生領域具有良好的應用前景。海洋生物材料也開始受到越來越多的關注,大量具有高生物相容性的生物材料可以從海產品中獲得,如從水母中分離出膠原。

    2.頜面軟組織的再生策略

    總體而言,實現組織再生主要有3種策略:細胞移植、體內誘導和體外人工組織構建。

    2.1細胞移植

    細胞移植不僅可以通過增殖分化替代損傷部位缺失的細胞,更重要的是可以通過細胞自身或基因工程修飾使這些細胞分泌某些重要的細胞因子,改善體內微環境,促進機體自身細胞的增殖分化,從而實現再生。實現這一策略的前提是將移植細胞在體外或體內誘導為所需的細胞類型,并引導其定位到損傷部位相應的區域。目前細胞移植應用的主要細胞類型是成體干細胞,其中間充質干細胞的研究最為深入。但是,雖然基礎研究中細胞移植在多種組織損傷和疾病的治療中取得了可喜的成果,如何實現細胞向特定部位的定植及如何誘導細胞在體內發揮特定的功能仍然是細胞移植面臨的挑戰。

    2.2體內誘導

    外源性細胞移植后可分泌多種因子,影響宿主細胞的增殖、分化和生理功能,并能改善機體的系統和局部環境。但是外源性細胞移植可能存在倫理爭議、免疫排斥等問題。體內誘導是通過將細胞分泌的因子或其他成分單獨或與生物支架材料復合后運送到損傷區域,誘導體內組織再生。這一策略可以避免細胞移植可能帶來的倫理學和安全性問題,且過程更易實現。目前,多種生長因子已被證實具有促進損傷修復,減少瘢痕形成以及促血管形成和抗炎等作用,但是要實現組織再生,如何時序性聯合應用多種生長因子,使其在特定部位和特定時間發揮相應的功能是研究人員須進一步解決的問題。

    2.3體外人工組織構建

    細胞移植和體內誘導主要是解決局部小面積組織缺損問題,而對于較大面積的組織缺損甚至器官替換,構建組織工程化組織或器官是更為合適的策略。體外人工組織構建是依托于模擬解剖結構的支架材料,植入種子細胞,加入生長因子,在體外構建具有生理結構和功能的組織或器官,再移植入體內發揮功能。目前,已經構建了多種人工組織,并開發了一系列組織工程產品,其中最成熟的是組織工程皮膚技術。第四軍醫大學組織工程研發中心團隊率先在我國開展雙層組織工程皮膚構建技術研究,成功研制出世界第二款、我國第一款也是目前惟一一款含活細胞的雙層組織工程皮膚產品,于2007年獲國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準用于臨床。但是,目前的組織工程皮膚仍然缺乏毛囊、神經等結構,并不能用于永久替代自體皮膚。國外LifeCell公司嘗試采用組織工程皮膚制造技術,開發了口腔黏膜修復材料。

    目前人工組織構建中采用的脫細胞基質材料可為細胞增殖和分化提供支架微環境,誘導軟組織再生并實現血管化。但是,單純的脫細胞基質材料誘導再生能力有限,并且在體內會很快降解,尚不能形成頜面部大面積軟組織或器官。因此,如何開發具有高誘導性能和血管形成能力的生物材料,以及如何應用種子細胞及細胞因子是實現體外人工組織構建的關鍵瓶頸問題。

    3.結語

    隨著組織工程和再生醫學領域的快速發展,以組織再生為核心的治療手段將成為未來口腔頜面部疾病的主要治療策略。然而,目前的組織器官修復還只是停留在瘢痕愈合和結構替代的解剖修復層面,離真正的組織再生相距甚遠。口腔頜面部軟組織具有復雜的解剖結構和多種組成成分,且個體差異性很大,因此亟待解決以下問題:(1)如何提高組織再生誘導性能,控制種子細胞向不同方向分化,再生出不同的組織成分;(2)如何制備個性化的生物材料,實現具有生理功能和個體特異性的組織再生;(3)如何解決大塊支架材料的血管化問題,保證再生出的頜面部軟組織可以在體內存活并發揮功能。綜上所述,要實現口腔頜面軟組織再生,需要口腔科醫生、細胞生物學家、生物醫學工程師和材料學家等的共同努力。

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